Największe z powstań kozackich, w latach 1648-1654, przekształciło się w prawdziwą wojnę, do której przystąpiły sąsiednie potęgi: Turcja oraz Moskwa. Na czele powstania stanął Bohdan Chmielnicki, który zadał wojskom Rzeczypospolitej wiele klęsk – pod Żółtymi Wodami, Korsuniem, Piławcami – za każdym razem przyjmowanych entuzjastycznie przez prawosławnych aż po Łuck i Halicz.

Z racji takiego powodzenia i poparcia, Chmielnicki zaczął tytułować się księciem ruskim i hetmanem.

Doprowadził po raz pierwszy od czasów Rusi do wyodrębnienia się uformowanego organizmu państwowego ze stolicą najpierw w Czechrynie, a potem w Baturynie.

W 1649 roku Chmielnicki zawarł z Rzecząpospolitą ugodę zborowską, ustalającą odrębny status województw kijowskiego, bracławskiego i czernihowskiego: miała tam stacjonować odrębna 40-tysięczna armia, administracja miała być ruska (ukraińska), szlachecka i prawosławna, a unia kościelna zlikwidowana. Żydom i jezuitom zabroniono wstępu na wymienione tereny.

Głównym sojusznikiem nowo powstałej Ukrainy był uzależony od Turcji Krym. Pokój ten nie przetrwał długo – w 1651 roku Chmielnicki poniósł klęskę w bitwie pod Beresteczkiem. W tej sytuacji zwrócił się ku Moskwie, z którą po trwających 1653 roku rokowaniach zawarł ugodę perejasławską w 1654 roku. Umowa przewidywała protektorat cara moskiewskiego nad odrębnym państwem ukraińskim, z samodzielną administracją, armią, skarbem, autokefalią prawosławną oraz stosunkami zagranicznymi (z wyjątkiem kontaktów z Polską i Turcją).

Postanowienia ugody były bardzo niejasne, tak że zaraz po jej podpisaniu okazało się, iż strony miały co innego na myśli. Chmielnicki zaczął szukać nowych sprzymierzeńców, m.in. Szwecji, wroga Rosji. Po jego śmierci w 1657 roku dzieło budowy państwa pozostało niedokończone.

Krótkotrwałym następcą Chmielnickiego został jeden z jego najbliższych współpracowników, Iwan Wyhowskyj. Zmienił on polityczną linię Hetmańszczyzny i zawarł we wrześniu 1658 roku z Rzecząpospolitą unię hadziacką. Było to wydarzenie, które mogło dorównywać rangą unii lubelskiej.

Wedle podpisanej umowy Ukraina, ogłoszona Wielkim Księstwem Ruskim, wchodziła w skład Rzeczypospolitej jako organizm złożony z województw kijowskiego, bracławskiego i czernichowskiego.

Na tym terenie miało nie być unitów, a prawosławie zrównano z katolicyzmem. Unia hadziacka otwierała drogę do trójczłonowej Rzeczypospolitej, na której godle, oprócz Orła i Pogoni, znaleźć się miał także św. Michał Archanioł.

Natychmiast zareagowała na to Moskwa, której wojska w lipcu 1659 roku zaatakowały niedoszłe Wielkie Księstwo Ruskie. Wyhowskyj został obalony, a hetmanem ogłoszono Jurija Chmielnickiego, syna Bohdana, zwolennika Moskwy.

Wszystkie te wydarzenia doprowadziły w efekcie do podziału Ukrainy wzdłuż Dniepru pomiędzy Rzeczypospolitą a Moskwę, umocnionego rozejmem andruszowskim w 1667 roku i traktatem Grzymułtowskiego w 1686 roku.